生物分離純化技術到底難在哪？

科學家利用層析系統開發(fā)的蛋白分離介質。

　　注射疫苗出現副作用，使用血液制品感染疾病，熱銷的生物制品緊急召回……這樣的消息接連見諸報端。這在國家生化工程技術研究中心（北京）科學家蘇志國看來，出現上述問題的背后，可能都是生物分離純化技術不過關在“搗鬼"。

“生物制藥對純度要求頗高，需要通過生物分離純化技術將有害物質或雜質去除，但又不能破壞目標產物的活性，其過程十分復雜。"蘇志國說，包括生物制藥在內的生物技術各相關產業(yè)流程，到zui后都繞不過分離純化這一步。

業(yè)內人士更是形象地將分離純化技術，比作為生物技術產業(yè)化的“zui后一棒"，而跑過的人都知道這一棒的艱難程度。

　不可替代的產業(yè)角色

　　根據業(yè)內人士的共識，生物技術有所謂的上、下游之分。習慣上，把由生物學家從事的工作，包括分子生物學、生物化學、生物物理學以及遺傳、育種、細胞培養(yǎng)、代謝等的研究劃分為上游技術，而把生物技術初級制品的進一步分離、純化、精制，進而制成zui終產品的過程統稱為下游技術。

因此，生物分離純化技術常常被稱作生物技術的下游工程。

從工業(yè)流程上來看，分離純化技術也是距離終端產品zui近的關鍵一步。

在生物技術科研和生產過程中，存在著大量的蛋白質、多肽和核酸等生物大分子的分析、分離和純化工作，需要快速的分析、分離和制備方法。

而生物分離純化技術又有別于傳統的化學分離方法。zui大生物酶制劑生產商諾維信中國研發(fā)部吳桂芳向《中國科學報》記者表示：“與化學方法相比，生物分離純化要保持生物分子的活性，通常需要低溫、特定的酸堿度、滲透壓等。"

蘇志國進一步解釋，化學分離法通常利用物質揮發(fā)度的不同，比如蒸餾、精餾，通過加熱來分離；但對于生物分子，例如蛋白質，通過加熱就容易失去活性，所以傳統化工方法往往不適用于具有生物活性產物的分離純化。因此，生物分離純化技術具有不可替代的產業(yè)角色。

據吳桂芳介紹，在生物制品的生產流程中，分離純化成本一般占總成本的60%以上，主要是因為分離過程中的選擇性不高，有效成分損失多。對于一些對終產物純度要求高的產品，分離步驟越多，產物的zui終收率越低。

特別是用于臨床的生物醫(yī)藥產品，不僅要達到很高的純度，而且還要在分離過程中zui大限度地保持其生物活性，因為一旦失活，不僅失效，甚至可能產生有毒有害物質。蘇志國認為，不合格疫苗等生物制品在人體出現副作用，其背后往往存在生產企業(yè)生物分離純化技術不過關的問題。

令學者又愛又怵

　　據蘇志國觀察，很多學生非常愿意學習生物分離純化技術，甚至從其他專業(yè)“投奔"過來?！耙驗楫a業(yè)需求大，很多企業(yè)都需要這方面人才，畢業(yè)生好找工作。"

而與此形成鮮明對比的是，國內長時間在這一領域從事研究的學者卻并不多。

蘇志國對《中國科學報》記者說：“有別于大多數基礎科學研究，生物分離純化技術的應用性很強，需要產業(yè)實踐來檢驗，很難出理論成果，也不容易在*期刊上發(fā)論文。"

該領域的科研人員還需要直面來自企業(yè)的壓力?；苏娼鸢足y的企業(yè)不會在乎學者發(fā)了多少文章，而是看能不能解決產業(yè)化問題。因此，研究者對于從事生物分離純化技術研究的矛盾心理也就不難理解了。

　　那么，生物分離純化技術到底難在哪？

　　馬寧寧來自北京義翹神州生物技術有限公司。該公司以蛋白和抗體生產見長，去年還被世界生物技術公司Life Technologies選為戰(zhàn)略合作伙伴。身為研發(fā)副總的他對于生物分離技術之難深有體會。

據他介紹，生物活性物質對外界很敏感，具有天生的不穩(wěn)定性，對分離條件要求高，從而限制了分離的手段，而同時其分離和純化又是一個非常復雜的過程。

例如，生物合成的發(fā)酵液或反應液是很復雜的多相體系。它含有微生物細胞、細胞碎片、代謝產物、未用完的培養(yǎng)基等，雜質含量較高，而目標產物的濃度卻非常低，常常不到百分之一甚至千分之一；有的雜質還具有與產物非常相似的化學結構及理化性能，很難去除；目標產物具有生理活性物質，極不穩(wěn)定，遇熱或遇某些化學試劑極易失活或分解，還容易受到環(huán)境微生物的污染，因此常常要求在無菌條件下進行分離純化。

　　受制于人的局面必須打破

　　生物分離純化的復雜性，直接導致了其工藝流程長、需要的設備多，對原材料要求高等特點。

而在生物分離純化領域，我國生物產業(yè)卻面臨著受制于國外廠商的尷尬局面。

馬寧寧表示，有些設備和原材料看似簡單，但對精度和GMP規(guī)范符合程度的要求很高，國內還不能生產，只能從國外進口。

“例如色譜柱，國內產品精度和強度能達到生物制藥生產要求的很難找到。"他對《中國科學報》記者說，“再比如分離介質，進口產品在國內的售價要比在原產國高出50%~100%。"

蘇志國認為，這意味著我國具有戰(zhàn)略意義的生物產業(yè)，其命脈卻掌握在別國手中?！伴L時間以來我國生物分離純化關鍵技術、設備和部分原材料依靠國外引進，這是發(fā)展階段所決定的，但我們若想實現生物技術新產品的創(chuàng)制，就必須打破這一局面。"

他建議，應加強生物分離純化技術的基礎研究，“因為基礎科學是原動力，而如何在復雜系統中分離生物產品，其中某些科學規(guī)律還不清楚"。

而各個被訪者均重點闡述的，就是要攻克在設備和原材料方面的難題，其中又以分離介質為甚。

吳桂芳表示，應針對特定的產品開發(fā)高選擇性的分離純化介質，從而縮短分離流程，提高產品得率。這需要材料學、化學、生物技術及化學工程的緊密合作，并與終端市場需求、生產企業(yè)需求的緊密結合。

據馬寧寧觀察，分離純化介質雖然附加值高，但由于用量低，并且技術要求高，對于習慣生產低端大宗工業(yè)品的企業(yè)不具吸引力，還需依靠有技術優(yōu)勢的中小企業(yè)來開發(fā)，但這些企業(yè)又因規(guī)模小不受國家重視。

他認為，國家在選擇扶持對象時，應該更多關注專于某個細分領域的小企業(yè)，“這樣的企業(yè)非常重要，沒有它們，現代化的生物技術產業(yè)鏈就無法建立，這些小公司不該被忽視"。（記者 王慶）

　　
　　產業(yè)化長跑不能倒在沖刺階段

科技產品從基礎研究到投放市場，會經歷漫長的過程。如果把這比作長跑，那生物技術產業(yè)化就是馬拉松。

這段時間記者接連跑了兩家生物技術企業(yè)，其負責人無不感慨生物產業(yè)的煎熬：多少品種在中試階段表現良好，結果一放大生產就功虧一簣。

而生物分離純化正是產業(yè)化沖刺階段的關鍵技術。

我們常說，不要輸在起跑線上。經過近些年的努力，我國在生物技術基礎研究上的成果可謂豐碩，已成為在*期刊上發(fā)表論文的?？?。

而在距離產業(yè)化zui近的生物分離純化階段，我們同樣需要強大的合力共同攻堅。

與大多數基礎科學不同，生物分離純化技術研究的應用性很強，需要產業(yè)實踐來檢驗，很難出理論成果，也不容易在*期刊上發(fā)論文，不少學者望而卻步或者來了又走。

那么，能不能針對這一特點調整科研評價體系，把更多學者吸引過來呢？

生物分離純化過程復雜，涉及多種設備和原材料，其中有些雖然附加值高，但由于用量低，并且技術要求高，對于習慣生產低端大宗工業(yè)品的企業(yè)不具吸引力，還需依靠有技術優(yōu)勢的中小企業(yè)來開發(fā)，但這些企業(yè)往往規(guī)模小，抗風險能力差，一個訂單被國外搶走就可能倒閉。

它們就像機器上的一顆顆螺絲釘，易被忽視但又*。它們期盼扶持政策的甘霖。國家能否鼓勵更多的中小企業(yè)專于某一細分領域，給起跑不久的它們推上一把，這樣，生物產業(yè)的整體才能盡早抵達終點。